1 Uvod

Opservacione studije imaju dva osnovna tipa dizajna na osnovu vremena u kojem se prikupljanje podataka dešava. U studijama preseka sva merenja se beleže u jednom trenutku (najčešće je to kratak vremenski interval koji obuhvata presek). Dok se u kohortnim studijama merenja prikupljaju čekanjem ishoda tokom dužeg vremenskog perioda u grupi ispitanika koja je definisana na početku studije (tzv. “kohorta”). Studija slučaj-kontrola počinje od ishoda koji se već desio i traži njegove uzroke unazad (retrospektivno) kroz vreme.

Usmereni aciklični grafovi (engl. directed acylic graphs) predstavljaju grafički metod analiziranja kauzalnih struktura u prirodi (McElreath, 2020, p. 128). Čvorovi predstavljaju varijable u pretpostavljenom modelu uticaja, dok linije sa strelicama pokazuju tok uzroka i efekata među njima. Same linije ne označavaju nikakav specijalan odnos, već samo da postoji funckija (\(f(x)\)) kojom su te varijable povezane. Uz pomoć teorije koju je postavio Džudea Perl moguće je izolovati samo efekte (strelice) koji nas interesuju, čak i u prisustvu pridruženih varijabli (engl. confounder) (Pearl i ostali, 2016). Svaki kauzalni graf ima četiri osnovna gradivna elementa.

Asocijacije mogu slobodno da teku između \(X\) i \(Y\) preko \(Z\) u svim slučajevima osim ako je varijabla ušće. Uticaji nepoželjnih varijabli se mogu isključiti metodom statističke stratifikacije i time izolovati samo uticaj željene varijable. Vizualni pristup analiziranja ih čini jako pogodnim didaktičkim alatom. U narednim poglavljima ćemo opistai neke tipične medicinske opservacione studije i ilustrovati zašto su uspešne u analizi uzroka i posledica.

Figura 2: Usmereni aciklični graf. Pretpostavljeni uzrok \(X\) utiče na pojavu \(Y\), dok pridružena varijabla \(C\) svojim efektima utiče na oba. Crvenom bojom je označena linija čiji efekat nas interesuje.

2 Studija preseka

Studije preseka podrazumevaju prikupljanje željenih podataka u jednom vremskom intervalu kako bi se ispitale associjacije između varijabli (Stephen B. Hulley, 2013). Pošto asocijacije same po sebi nemaju kauzalnu strukturu (smer uticaja), na istraživaču je da odredi šta smatra ishodom, a šta prediktorom. Posto je presek u vremenu, istraživač se ne može osloniti na vremenski tok kao pomoć u određivanju uzroka i posledica. Olakšavajuća okolnost je što se neki demografski podaci se ne menjaju u odnosu na druge varijable, te su oni uvek prediktori (starost, pol). Još jedna posledica fiksiranosi u vremenu je da ovaj tip studije ne pruža informacije o incidenci (novonastalim slučajevima), već samo o prevalenci, proporciji trenutnih slučajeva.

Primer istraživačkog pitanja

“Da li postoji odnos između telesne težine i hipertenzije?”
“Kauzalni efekat telesne težine na nastanak hipertenzije?”
“Asocijacija prediktora i ishoda

Prednosti

Nema čekanja za ishod
Nema praćenja pacijenata
Mogu se produžiti u kohortne studije

Problemi

Nepovoljne za retke ishode
Teže je arugmentovati kauzalnost
Lako je pomešati uzroke i asocijacije

Usmereni aciklički graf je alat koji nam služi da odgonetnemo moguće odnose u studijama ovog tipa. Uvek je zahvalno opisati istraživani fenomen kauzalnim dijagramom (Figura 3 (b)) kako se ne bismo zavarali pri računanju uticaja između varijabli. Pošto ove studije ne mere incidencu, već samo prevalencu, posebno je bitno izmeriti sve pridružene varijable.

Tabela 1: ID pacijenta se uvek odnosi na istu jedinicu posmatranja. Uvek je poželjno sakupiti osnovne demografske podatke. Za one podatke koje je skupo prikupljati konstruisati kauzalni graf kako bi se eliminisali oni nepotrebni.

tinytable_tofnaj2szlja7k1c57vz

id	pol	starost	obrazovanje	prihodi_tercil	sistolni_ta	komorbiditeti	holesterol	faktor_rizika	faktor_rizika_2	stadijum
1	Z	30	Sekundarno	2	128	DM	1.97	Ne	Ne	Drugi
2	M	65	Primarno	2	124	DM\|HTA	4.52	Ne	Ne	Prvi
3	Z	49	Primarno	2	104	DM	2.09	Ne	Da	Prvi
4	M	49	Primarno	3	139	DM	2.98	Ne	Da	Prvi
5	M	52	Više	2	132	DM	3.29	Ne	Ne	Drugi

2.1 Serijske studije preseka (upitnici)

Popis ili demografski upitnici su primeri serijskih studija preseka. U tom slučaju se studija preseka ponavlja na određen period vremena, recimo, svakih 5 godina. Razlikuje se od kohortnih studija jer se svaki put uzima novi uzorak ispitanika. Kako uzorak potiče iz populacije koja se menja (migracije, rođenja, smrti), promene na podacima će biti uslovljenje promenama u strukturi početne populacije. Analiza prikazana na Figura 4 se može odnositi na vremensku seriju preseka ili više različitih populacija uključenih u analizu. Kako god, korisno je uočiti da se osnovni trougao uticaja (prikazan na Figura 3 (a)) i dalje nalazi u sredini grafa, ma koliko njegovo proširenje delovalo komplikovano. Nepristrasna analiza uzroka u ovakvim mrežama uticaja prevazilazi obim ovog članka.

Figura 4: Serijske (longitudinalne) studije preseka imaju veoma komplikovanu kauzalnu strukturu. Promene u populaciji utiču na preciznost merenja prediktora (\(P\)) i ishoda (\(I\)). Zajednička pridružena varijabla \(C\), kao i \(P\) i \(I\) više nisu merene precizno več sa greškama \(e_c, e_p, e_i\). Pored toga, zaokružene varijable su nisu opservirane direktno, već su funkcija pomenutih greški i njihovih opserviranih vrednosti \(C^*, P^*\) i \(I^*\). Mi kao istraživači, imamo samo pristup opserviranim vrednostima koje su merene sa greškom.

3 Kohortna studija

Osnovne karakteristike kohortnih studija su definisanje grupe ispitanika na početku istraživanja i longitudinalno praćenje (Stephen B. Hulley, 2013). Kohortne studije se mogu posmatrati kao više ponovljenih studija preseka nad istim ispitanicima (npr. presek u 6, 12, i 24 mesecu). Postoje prospektivne, retrospektivne i multiple kohortne studije. Ključna prednost kohortnih studija je što poseduju vremensku dimenziju te ispitivanje kauzalnih odnosa nosi veću težinu. Pored toga moguće je izračunati incidencu ishoda.¹ Česti problemi su gubitak informacija usled nemogućnosti zadržavanja cele kohorte u istraživanju (Figura 5).

(a) Gubitak pacijenata je nasumičan. Uglavnom možemo da izbacimo slučajeve koji nedostaju ali time smanjujemo uzorak i statističku moć.

Primer istraživačkog pitanja

Da li postoji odnos između telesne težine i raka dojke?
Koja je stopa nastanka depresije ukoliko je pacijent izložen hroničnom stresu?
Kakav je rizik od nastanka leukemije kod dece koja su bila izložena CT skeneru?
Koji je kauzalni efekat prediktora na prethodno definisan ishod

Prednosti

Vremenski odnos prediktora i ishoda omogućava jače kauzalne argumente
Smanjuje uticaj istraživača na ishod

Problemi

Praćenje kohorte, gubitak pacijanata
Ponovljenja merenja, preciznost merenja
Dugo vreme izvođenja studije

3.1 Prospektivna i retrospektivna kohorta

U prospektivnoj kohorti merenje prediktora pre ishoda uspotavlja vremenski odnos između uzroka i posledice. Ovo ojačava kauzalni argument studije. Međutim, ako je ishod redak, neće se desiti dovoljno puta kako bi omogućio analizu.² Retrospektivna kohorta se razlikuje od prospektivne kohorte jer su se ishod, svi prediktori, kao i uspotavljanje kohorte već desili. Ovakva studija je moguća samo ako postoje adekvatni podaci već prikupljeni u nekom administrativnom registru za druge potrebe. Prednost je to što je istraživanje praktično već završeno i potrebno je samo prikupiti podatke. Nedostaci su što istraživač nema kontrolu nad kvalitetom postojećih podataka i traženim ishodom, te je moguće da podaci nisu dovoljni da odgovare na postavljeno instraživačko pitanje.

Tabela 2: Tabela podataka prikupljenih za analizu prospektivne kohorte. Varijabla grupa se odnosi na multiple kohorte. datum_pocetka je potrebno zabeležiti ako praćenje ne počinje u isto vreme za sve ispitanike; takođe omogućava naprednije verzije ugnježdenih studije slučaja i konrole unutar kohorti. vreme_ishoda ima jedinice u danima, mesecima, godinama, itd. Varijabla cenzura je potrebna kako bismo razlikovali pacijente koji su napustili studiju pre njenog završetka i one koji nisu imali događaj po njenom završetku.

tinytable_qt3nr25zt9ozo3elnefi

id	grupa	datum_pocetka	duzina_pracenja	cenzura	ishod	faktor_od_interesa	starost	tezina	sistolni_ta	stadijum
1	izlozen	2011	21	1	Ne	4.58	53	100	153	Prvi
2	izlozen	2015	24	1	Da	8.50	46	79	140	Drugi
3	izlozen	2014	25	0	Da	5.42	51	51	116	Prvi
4	kontrola	2010	25	1	Da	7.43	39	61	128	Prvi
5	kontrola	2010	23	1	Da	3.67	34	52	114	Prvi

Kohorne studije nisu standardno smatrane za studije ponovljenih merenja jer su obično dizajnirane sa idejom reevaluacije po njenom završetku. Međutim, kada je prospektivna kohorta uspotavljena, moguće je ponavljati merenja tako da se ona pretvori u longitudinalnu sturiju sa ponovljenim merenjima.

Tabela 3: Tabela podataka prikupljenih za analizu prospektivne kohorte. vreme_ishoda ima jedinice u danima, mesecima, godinama, itd.

tinytable_nvoa9eu9ny97v6gjw991

id	vreme_ishoda	ishod	starost	tezina	sistolni_ta	holesterol	dijabetes	stadijum
1	2.7	Ne	47	106	111	5.27	Da	Prvi
2	0.3	Ne	55	45	105	5.74	Da	Prvi
3	1.8	Ne	39	63	122	5.69	Ne	Prvi
4	3.6	Ne	60	82	120	2.00	Da	Drugi
5	4.1	Da	44	78	93	6.60	Ne	Drugi

3.2 Multipla kohortna studija

Multiple kohortna studije je potencijano jedan od retkih dizajnova koji omogućava proučavanje radnih i sredinskih rizika. Podaci iz administrativnih registara se mogu koristiti kao eksterne kontrole kohorti koja je pod praćenjem.

(a) Osnovni kauzalni dijagram multiple kohortne studije.

Naravno, raznolike greške merenja su moguće. Jedna od manje benignih je činjenica da ispitanici iz različitih populacija mogu biti izgubljene iz kohorte različitim stopama (spoj Figura 6 (b) i Figura 5 (b)), te će to izmeniti asocijaciju ukoliko ne budemo pažljivi.

Tabela 4: Tabela podataka prikupljenih za analizu multiple kohorte. Varijabla grupa se odnosi na multiple kohorte. vreme_ishoda ima jedinice u danima, mesecima, godinama, itd.

tinytable_beys6sx809m5vfpf1xdt

id	grupa	vreme_ishoda	ishod	starost	tezina	sistolni_ta	holesterol	dijabetes	stadijum
1	izlozen	2.3	Da	64	63	102	2.82	Ne	Treci
2	izlozen	3.6	Ne	54	81	130	8.50	Ne	Prvi
3	izlozen	2.1	Ne	43	52	156	5.92	Ne	Drugi
4	kontrola	2.7	Ne	48	83	112	10.13	Ne	Prvi
5	izlozen	3.6	Ne	47	83	133	0.79	Ne	Prvi

4 Longitudinalna studija

Longitudinalni podaci su multidimenzionalna³ merenja u vremenu. Kada se iste opservacione jedinice beleže kroz vreme one se još nazivaju i panel podacima. Vremenske serije i studije preseka se mogu smatrati specijalnim jednodimenzionalnim oblicima panel podataka (npr. isti pacijenti su praćeni kroz vreme).⁴ Kohortne studije su podtip longitudinalne studije gde se definiše kohorta na počteku studije. Opšte longitudinalne studije ne moraju pratiti usko definisanu grupu ispitanika. Njihovi kauzalni grafovi mogu podrazumevati vremenski promenljive uticaje (videti Figura 7).

Figura 7: Kauzalni graf vremenskog praćenja uticaja različitih doza eritropoetina na preživaljavanje pacijenata.\(Hg\), hemoglobin; \(Epo\), eritropoetin; \(Status\), status pacijenta (npr. živ/preminuo). Indeksi označavaju vreme merenja, tako da je \(Hg_0\) izmeren hemoglobin u vremenu \(t_0\). Neopservirana varijabla \(U\) predstavlja pridužene varijable (npr. težina bolesti). Strelica iz \(Status_1\) u \(Status_2\) je podrazumevana.

tinytable_2acizjug3mfda4b5yedg

id	godina	starost	tezina	holesterol
1	2010	42	91	1.884221
1	2011	43	93	1.883294
1	2012	44	92	1.719462
1	2013	45	92	2.365345
1	2014	46	94	3.206937
2	2010	45	100	5.803859
2	2011	46	98	4.210551
2	2012	47	98	5.929867

5 Studija slučaja i kontrole

Studije slučaja i kontrole su nužno retrospektivne jer zahtevaju identifikaciju pacijenata sa ishodom koji se već desio (Stephen B. Hulley (2013)). To ih čini pogodnim za istraživanje retkih događaja u nedostatku adekvatnih nacionalnih registara. Kada se identifikuje grupa sa ishodom, potrebno je dodeliti njima adekvatnu kontrolnu grupu. Kada su formirane obe grupe ispitanika, istraživač poredi verovatnoću prisustva prediktora koji objašnjava razlike između grupa. Ono što je čini drugačijim od studije preseka, koje ispituje trenutne faktore rizike, je što ispituje faktore rizika iz prošlosti koji bi objasnili razvitak ishoda (tj. da ispitanik postane slučaj).⁵

(a) Osnovna kauzalna stuktura studije slučaj-kontrola.

Primer istraživačkog pitanja

Da li neonatalna profilaksa vitaminom K utiče na razvoj dečije leukemije?

Prednosti

Dobra za retke ili događaje sa dugim latentnim periodom
Velika količina informacija za mali broj ispitanika
Studija primarno da generisanje hipoteza
Laka za izvođenje

Problemi

Incidencu i prevalencu je nemoguće izračunati
Samo jedan ishod je moguće analizirati
Pristrasnost (odvojeno uzorkovanje i retrospektivno merenje)

Pristrasnost uzorka

Uzorak u studijama slučaja i kontrole se mora napraviti na pacijentima koji već imaju dijagnozu bolesti i dostupni su za uključivanje u studiju. Takav uzorak nije reprezentativan za sve pacijente jer ne predstavlja one ispitanike koji nisu dijagnostikovani, dostupni za uključenje, ili već mrtvi zbog oboljenja.

Tabela 5: Primer podataka za studiju slučaja i kontrole.

tinytable_nxekaybrmku4g76fde2k

id	starost	pol	grupa	pusac	fizicka_aktivnost	nasledno	holesterol
11	64	Z	Slucaj	Nikad	Nekad	Ne	179
388	39	Z	Kontrola	Trenutno	Nekad	Ne	217
1	50	M	Slucaj	Nikad	Redovno	Da	212
66	53	M	Slucaj	Trenutno	Redovno	Ne	224
365	45	M	Kontrola	Nikad	Redovno	Ne	274

6 Zaključak

Česti oblici pristrastnosti se mogu prikazati grafički uz pomoć usmerenih acikličih grafova. Pošto se ovi grafovi mogu analizirati vizuelno, lakše je prepoznati značaj kontrolisanja za pridružene varijable, greške u merenju, i pretpostavljenje mehanizme napuštanja studija. Sastavljanje grafa informisanog naučnom teorijom jasno prikazuje pretpostavke koje je istraživač napravio i od velike je koristi u komunikaciji. Pored toga, iscrtavanje sopstvenih pretpostavki može uticati na to da istraživač otkrije da je njegov traženi efekat nemoguće identifikovati bez dodatnih podataka.

Reference

McElreath, R. (2020). Statistical Rethinking: A Bayesian Course with Examples in R and STAN (2nd edition). Chapman and Hall/CRC.

Pearl, J., Glymour, M., & Jewell, N. P. (2016). Causal Inference in Statistics - A Primer (1st edition). Wiley.

Samet, J. M., & Muñoz, A. (1998). Evolution of the Cohort Study. Epidemiologic Reviews, 20(1), 1–14. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.epirev.a017964

Stephen B. Hulley, W. S. B. M., Steven R. Cummings. (2013). Designing Clinical Research (Fourth edition). LWW.

Fusnota

Ishodi u kohortnim studijama mogu biti događaji po osobnim-godinama (engl. event person-years), vreme-do-događaja (engl. time-to-event), dinamična-izloženost i vreme-do-događaja (engl. dynamic exposure time-to-event), slučaj za ugnježdenu studiju slučaja i kontrole (engl. case in nested case-control), slučaj za ugnježdenu sludiju slučaj-kohorta (engl. case in nested case-cohort), kao i ponovljenja merenja ishoda. Za više pogledati Samet & Muñoz (1998).↩︎
Čak i bolesti za koje smatramo da su relativno česte, kao što je rak dojke, predstavljaju problem jer se ispitanici moraju pratiti veoma dugo.↩︎
Baze sadrže veliki broj varijabli.↩︎
Vremenske serije prate iste opservacione jedinice kroz vreme, a studije preseka se dešavaju u samo jednom vremenu.↩︎
Kao bitna napomena je da da su kohortne studije pogodne za istraživanje rizika (\(R_{pop} = P(X|Y)\)) i odnosa rizika (\(RR_{pop} = \frac{P(X|Y)}{P(X|\lnot Y)}\)) u populaciji jer imaju reprezentativan uzorak. Pošto studije slučaja i kontrole podrazumevaju selekciju ispitanika \(R_{pop}\) i \(RR_{pop}\) se ne mogu izračunati jer verovatnoće nisu iste \(R_{slučaj-kontrola} = \frac{P(Y|X)}{P(Y|X) + P(Y|\lnot X)} \not = R_{pop}\). Osmišljena mera \(OR\) (odnos šansi) je adekvatna za kohortne i studije slučaja i kontrole.↩︎

Navođenje

BibTeX navođenje:

@online{n. grubor2024,
  author = {N. Grubor, Nikola},
  title = {Kauzalne strukture opservacionih medicinskih studija},
  date = {2024-08-17},
  url = {https://nikola-grubor.github.io/myblog/posts/sr/studije},
  langid = {sr-Latn}
}

Za pripisivanje autoru, molimo navedite ovaj rad sa:

N. Grubor, N. (2024, August 17). Kauzalne strukture opservacionih medicinskih studija. https://nikola-grubor.github.io/myblog/posts/sr/studije