Uvod u Statistiku

Dr Nikola Grubor

2024-11-25

Čime se bavi statistika u medicini?

• Naučnim metodom
• Otkrivanje veličine efekta terapije (lek, intervancija)
• Predviđanje rizika (npr. od tromboze)
• Medicinskim odlučivanjem (preciznost medicinskih testova)

Efekat terapije pritiska

Na osnovu čega je preporuka postavljena? Da li ona ima smisla?

Among patients at high risk for cardiovascular events but without diabetes, targeting a systolic blood pressure of less than 120 mm Hg, as compared with less than 140 mm Hg, resulted in lower rates of fatal and nonfatal major cardiovascular events and death from any cause, although significantly higher rates of some adverse events were observed in the intensive-treatment group.

Predviđanje rizika

Da li je za najveći deo rizika hemoragičnog moždanog udara odgovoran pulsni pritisak ili sistolni pritisak?

Koliko je ultrazvuk bolji u otkrivanju žučnog kamenja od CT-a?

Laboratorijske vrednosti

Da li ovaj pacijent sa ovom laboratorijskom vrednošću ima rizik od bolesti koji zahteva dodatnu istragu?

Kurs

• Lekcija (\(\gt\) 50% \(\rightarrow\) otvara kviz)
• \(\text{Bodovi} = \text{lekcija} + \text{kviz (vremenski ograničen)} + \text{kolokvijum} + \text{ispit}\)
• Ispit (praktični i teorijski deo; u učionici na kompijuterima)

Struktura kursa

Nedelja	Tema
1	Uvod u medicinsku statistiku
2	Sređivanje podataka
3	Statističko opisivanje podataka
4	Verovatnoća i raspodele verovatnoća
5	Populacija i uzorak
6	Testiranje hipoteza o populacionim prosečnim vrednostima i proporcijama
7	Testiranje hipoteza o učestalostima
8	Testiranje hipoteza o rangovima
9	Korelacija
10	Regresija / Kolokvijum
11	Podaci, informacije i znanje
12	Zdravstveni informacioni sistem
13	Mere dijagnostičke tačnosti
14	Medicinsko odlučivanje
15	Bioinformatika

Kritično stanje nauke u medicini

Richard Horton, M.D., Lancet Editor-in-Chief

“The case against science is straightforward: much of the scientific literature, perhaps half, may simply be untrue. Afflicted by studies with small sample sizes, tiny effects, invalid exploratory analyses, and flagrant conflicts of interest, together with an obsession for pursuing fashionable trends of dubious importance, science has taken a turn towards darkness.”

1,693,059 publikacija na PubMed-u u 2023. god!

Koliko često se replikuju rezultati?

2000. se zahteva preregistracija

Definicija

Statistika je nauka o odlučivanju

u uslovima nesigurnosti

Osnovni pojmovi

%%{ init: { 'flowchart': { 'curve': 'monotoneX' } } }%%
%%| fig-align: center
%%| fig-height: 10

flowchart LR
  A[Osnovni skup] --> B[Uzorak]
  B --> C[Jedinica posmatranja]
  C --> D[Varijable]
  D --> E[Merenje]
  E <--> TT["Tačnost\nPreciznost\nPouzdanost\nValjanost"]
  TT <--> F
  E <--> TP["Tip podataka"]
  TP <--> F
  E --> F[Podaci]
  F --> G[Analiza]
  G --> H[Zaključak]
  H -->|generalizacija|A

Istraživačko pitanje

Definisanje istraživačkog pitanja (engl. estimand) je nešto što je najviše zaboravlja kad se osmišlja rad.

%%{ init: { 'flowchart': { 'curve': 'monotoneX' } } }%%
%%| fig-align: center
%%| fig-width: 4

flowchart TD
  I[Istraživačko pitanje] -.-> A
  A[Osnovni skup] --> B[Uzorak]
  B --> C[Jedinica posmatranja]
  C --> D[Varijable]

Estimand je tačna mera koju želimo na naučimo (rizik, učestalnost, prosek, prosečni kauzalni efekat terapije). Pretstavlja jos precizniju definiciju istraživačkog pitanja.

Primer: istraživačko pitanje

%%{ init: { 'flowchart': { 'curve': 'monotoneX' } } }%%
%%| fig-align: center
%%| fig-width: 8

flowchart TD
  I[Istraživačko pitanje] -.-> A
  A[Osnovni skup] --> B[Uzorak]
  B --> C[Jedinica posmatranja]
  C --> D[Varijable]

%%{ init: { 'flowchart': { 'curve': 'monotoneX' } } }%%
%%| fig-align: center

flowchart TD
  I["Da li je stepen degeneracije\nlumbosakruma na radiografiji\npovezan sa bolom?"] -.-> A
  A[Pacijenti sa lumboishialgijom] --> B[n pacijenata]
  B --> C[Pacijent]
  C --> D["Stepen degeneracije, bol"]

The gingival swelling and dusky color just above two of the teeth indicate hemorrhage into the gums of this patient with poor dentition. The gingival abnormalities of scurvy occur only in the presence of teeth, which presumably provide portals of entry for microbes into the gums. One hypothesis suggests that vitamin C deficiency impairs neutrophil-mediated killing of bacteria, leading to chronic gingivitis, which is then complicated by bleeding from the fragile vessels characteristic of scurvy.

In this example, the perifollicular hyperkeratotic papules are quite prominent, with surrounding hemorrhage. These lesions have been misinterpreted as “palpable purpura,” leading to the mistaken clinical diagnosis of vasculitis.

James Lindovo istraživanje

James Lind (1716-1794)

HMS Salisbury (1747)

Prva medicinska baza podataka

study_id	treatment	gum_rot_d6	skin_sores_d6	fit_for_duty_d6
Beleške: Skraćena baza originalnih podataka prikupljenih od strane Džejms Linda; d6, na dan 6.
001	cider	2_moderate	2_moderate	0_no
002	cider	2_moderate	1_mild	0_no
003	dilute_sulfuric_acid	1_mild	3_severe	0_no
004	dilute_sulfuric_acid	2_moderate	3_severe	0_no
005	vinegar	3_severe	3_severe	0_no
006	vinegar	3_severe	3_severe	0_no
007	sea_water	3_severe	3_severe	0_no
008	sea_water	3_severe	3_severe	0_no
009	citrus	1_mild	1_mild	0_no
010	citrus	0_none	0_none	1_yes
011	purgative_mixture	3_severe	3_severe	0_no
012	purgative_mixture	3_severe	3_severe	0_no

Merenje

• Način merenja je jako bitan
• Preciznost, pouzdanost, validnost, podaci koji nedostaju

Pikasov crtez psa.

Nama je ocigledan pas, ali kako izmeriti koliko je ovo pas? Treba nam neka skala. Primeri: koliko je teska neka bolest (DM, HTA, stadijum Ca), znanje (ocigledno losa mera), itd. Merenja mogu da budu i opasna: nekad smo merili lobanje (frenologija).

Odgovori pacijenata na merenje pritiska

SPRINT trial ima ozbilje kritike.

In clinical practice, BP is often measured with little attention to quality control and may overestimate average SBP by as much as 10 to 15 mm Hg compared with values obtained using guideline recommended methods that have been employed in most landmark antihypertensive drug treatment trials.

Vrste podataka

Podaci se sastoje od varijabli. Varijabla predstavlja meru neke pojave.

• Kvalitativni (opisuju pojavu)
• Kvantitativni (dodeljuju numeričku vrednost)

Bitno

“Koja je vaša omiljena hrana?”, na šta su odgovori: grožđe, čokolada, karbonara, pica i mango. Ovi podaci nisu numerički; ali im često dodeljujemo brojeve (1 = grožđe, 2 = čokolada, itd.), međutim u ovom slučaju brojeve koristimo kao oznake, ne kao prave vrednosti.

Mera nije samo rec, ver pojam koji se odnosi na proces dodavanja vrednosti nekim opservacijama. Starost merimo vremenom, tezinu kilogramima, bol proizvoljnom skalom 0-10, antitela koncentracijom, rizik verovatnoćom, itd.

Kvalitativni podaci

Koji vam je omiljeni predmet?	Broj učenika
Patologija	105
Statistika	20
Patofiza	4

Beleška

Primetiti da su odgovori studenata kvalitativni, ali smo ih sumiranjem pretvorili u kvantitativne.

Tipovi brojeva

• Binarni brojevi (Da/Ne; 1/0; TRUE/FALSE)
• Celi (\(\mathbb Z\)) brojevi (“Koliko se slažete na skali od 1 do 7?”)
• Realni (\(\mathbb R\)) brojevi (najčešći, \(3.12...\), \(9.81...\))

Diskontinuirana (diskretna) i kontinuirana merenja

• Diskontinuirano (diskretno) merenje (podatak) je ono koje je kvalitativno ili se može izraziti preko celog broja

Broj porođaja: 3, nema nikakvog smisla pričati o 3.5 porođaja!

• Kontinuirano merenje je ono koje se izražava pomoću realnog broja

Kada merimo težinu u \(kg\) obično zaokružujemo, ali ima smisla pričati o preciznijim merenjima (\(70 \; \text{kg}\), \(70.3467 \; \text{kg}\)).

The most important takeaway from this is that some kinds of statistics don’t make sense on some kinds of data. Zip code basically serves as a label for a different region. For this reason, it wouldn’t make sense to talk about the average zip code, for example.

Merne skale (1)

Varijable moraju da imaju barem dve vrednosti (inače bi bile konstante).

Vrednosti varijable imaju različite odnose:

• Identitet: Svaka vrednost je jedinstvena.
• Veličina (magnituda): Neke vrednosti su veće od drugih.
• Jednaki intervali: Razlika između 1 i 2 je iste veličine kao 19 i 20.
• Apsolutna nula: Skala ima nulu koja znači nešto.

Zasto su bitne? Govore nam koje simplifikacije imaju smisla.

Merne skale (2)

• Nominalna skala (identitet; 1 - Dijabetes, 2 - Hipertenzija)
• Ordinalna skala (identitet i veličina; 1 - Primarno obrazovanje, 2 - Srednja škola)
• Intervalna skala (identitet, veličina, i jednaki intervali; Celsius, Fahrenheit)
• Ratio skala (sve + apsolutna nula; Kelvin, visina, težina)

Dozvoljene operacije u odnosu na skalu

Skala	Jednako/nije jednako	>/<	+/-	Množenje/deljenje
Nominalna	OK
Ordinalna	OK	OK
Intervalna	OK	OK	OK
Ratio	OK	OK	OK	OK

These constraints imply certain kinds of statistics. Statistics that simply count values (mode), can be calculated on any of the variable types. Statistics based on ordering or ranking of values (median), require that the value at least be on an ordinal scale. Finally, statistics that involve adding up values (such as the average, or mean), require that the variables be at least on an interval scale.

Nominalni podaci

• Jedinstvene vrednosti
• Nemaju minimum ni maksimum
• Nemaju red

Ordinalni podaci

• Diskretni (celi brojevi)
• Definisan minimum i maksimum
• Definisan red
• “Udaljenost” između kategorija je nepoznata

“Ponekad” je veće od “Nikad”, ali koliko veće je ponekad od nikad? Koliko je 2 na skali bola veće od 1? Odgovor nije 1, nego neki subjektivna mera. Koliko neko voli ovaj čas, za 1-2 nije teško, ali 4-5 je teško.

Numerički podaci

• Diskontinuirani su samo celi brojevi
• Kontinuirani mogu biti proizvoljno precizni

Upozorenje

Ordinalni i diskontinuirani podaci mogu da liče. Razlikuje ih to što su brojevi kod ordinalnih podataka samo obeležja, ne prave vrednosti. Kontinuirani i diskontinuirani podaci mogu da liče ako se zaokruže (50kg, 60kg, 75kg), ali uvek imamo opciju da ih prikažemo preciznije.

Trombociti su prebrojivi, ali nekad se mere kontinuiranim merama kao npr. spektrometrijom. Vezbe iz biohemiije (kolorimetrija).

Ko zna zna (tip podatka)?

• ABO
• Bol (NRS 0-10 skala)
• M/Ž
• Stadijum (I-IV)
• TA (mmHg)
• Srčana fr (otk/min)
• Starost

• Nominalni
• Ordinalni
• Nominalni (binarni)
• Ordinalni
• Numerički (kont.)
• Numerički (diskretni)*
• Numerički (kont.)

Šta ćemo sa vremenom?

Uvek je bolje tretirati vreme kao kontinuirano (mada zavisi od pitanja, individualni efekti vs. trend).

Bitna pitanja u istraživanjima

• Putevi uticaja, mehanizmi
• Najbolji način da se koriste genska i proteinska ekspresija za dijagnozu i lečenje
• Koji biomarkeri su najprediktivniji i kako da se oni koriste?
• Koji je najbolji način formiranja dijagnoze i prognoze?
• Da li je faktor rizika stvaran ili samo posledica pridruženih varijabli?
• Kako da merimo ishode pacijenata?
• Da li je lek efikasan za određen ishod?
• Ko treba da dobije lek?

Alergija na informacije

• Ignorisanje dostupnih informacija (osnovne demografske)
• Osnovne kliničke informacije \(\gt\) neki biomarkeri
• Ignorisanje pridruženih varijabli (“konfaunding”)
• Ignorisanje heterogenosti pojedinaca
• Kategorisanje kontinuiranih varijabli ili odgovora
• Kategorisanje predviđanja kao “tačno” ili “netačno”

Excel se koristi za unos podataka

Principi uredne baze (tidydata)

uh…

Učitavanje gotove baze u EZR

Zadatak:

• Učitati zadovoljstvo zdravstvenom zaštitom.xlsx u EZR
• Učitati KVS.xlsx bez da se izgubi prethodna baza

Bitno

Izabrati Sheet1 (obično se tu nalaze podaci) pri učitavanju baze. Pritiskom na View proveriti da je ispravna baza učitana!

Šta je šifrarnik i čemu služi?

Istraživačka baza podataka praćena je šifarnikom koji sadrži informacije o nazivu i redosledu varijabli, opisu varijabli, mernim jedinicama, i skali merenja (nominalni, ordinalni, numerički). Osim toga u šifarniku su, za kategorijalne varijable, date informacije o broju kategorija i kodovima tih kategorija.

Česte greške u pravljenju baza

Dihotomanija

Kategorizovanje kontinuiranih podataka dovodi do gubitka informacija i preciznosti

• “Cut-point” ne postoji u prirodi
• Čak i da postoji, optimalno odlučivanje se bazira na rizicima

Prikaz slučaja: Antiaritmici (1)

• Prevremene ventrikularne kontrakcije su primećene kod pacijenata nakon infarkta miokarda
• Česte VES \(\uparrow\) incidencu naprasne smrti

Prikaz slučaja: Antiaritmici (2)

Profilaktički program protiv naprasne smrti mora uključiti i antiaritmike kako bi se suzbili prevremeni ventrikularni kompleksi.

— Bernard Lown (1978)

Prikaz slučaja: Antiaritmici (3)

Da li su VES nezavisan faktor rizika naprasne smrti?

Istraživači su napravili model:

• LVEF \(\lt\) 0.4
• VES \(\gt\) 10/h
• Auskultatorni pukoti
• NYHA klasa II, III, IV

Prikaz slučaja: Antiaritmici (4)

• LVEF sam po sebi daje isti prognostički spektar
• Nisu kontrolisali za LVEF; VES \(\uparrow\) kad LVEF \(\lt\) 0.2
• Arritmije su prognostičke u izolaciji, izgube svu vrednost nakon kontrole za EF
• Lokalna disfunkcija kontraktilnosti i globalna funkcija (EF) predviđaju aritmije

CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial

• Randomizacija: placebo, moricizin, antiaritmici klase IC (flecainid, encainid)
• Kardiolozi: “Nije etički da randomizujemo i na placebo”
• Placebo grupa uključena nakon duge rasprave
• Studija prekinuta pre vremena usled \(\uparrow\) mortaliteta
• Smrti \(\frac{56}{730}\) lek, \(\frac{22}{725}\) placebo, \(RR = 2.5\)

Granularni podaci (razdvajanje)

Granularni podaci (spajanje)

Ponovljenje kolone (neprepoznate varijable)

Ponovljena merenja (lakše upisivanje)

Zadatak: različite baze

Napravi bazu kako bi:

• Poredili vrednosti sistolnog pritiska između dijabetičara i zdravih ljudi?
• Poredili vrednosti glukoze između istih pacijenata pre i posle terapije?
• Upisali CRP meren serijski u intervalu: 1h, 12h, 24h?

Teško (opcionalno)

• Pratili pacijente da saznamo ko je imao recidiv posle operacije?
• Merili vreme do tromboze između pacijenata koje lečimo agresivno i konzervativno.
• Merili vreme do tromboze ako pratimo vrednosti d-Dimera serijski 3 dana za redom.

Rešenje: dijabetičari i zdravi ljudi

Gluk	Grupa
7.2	DM
5.1	Zdrav
5.9	Zdrav
4.7	Zdrav
11.1	DM

Rešenje: pre i posle

gluk_pre	gluk_posle
7.2	6.1
5.1	5.1
5.9	5.5
4.7	5.9
11.1	7.1

Rešenje: serija merenja

Varijanta 1:

ID	CRP	Vreme
1	0.62	1h
1	0.51	12h
1	0.56	24h
2	0.43	1h
2	0.42	12h

Varijanta 2:

ID	CRP_1h	CRP_12h	CRP_24h
1	0.70	0.67	0.54
2	0.66	0.41	0.59
3	0.76	0.49	0.53

Podaci koji nedostaju

pacijent	intervencija	ishod
Petar Petrovic	1	7
NA	2	10
NA	3	NA
Katarina Katarinovic	1	4

• Ostaviti prazno (moguće greške)
• Upisati NA

Tipovi nedostajućih podataka

• Nedostaju kompletno slučajno (MCAR; missing completely at random)
• Nedostaju slučajno (MAR; missing at random)
• Nedostaju neslučajno (NMAR; not missing at random)

Nedostaju kompletno slučajno (MCAR)

• Mehanizam kojim nedostaju podaci nije povezan nikako sa samim podacima (opservacijama).
• Jako teško opravdati pretpostavku.

Beleška

Vaga kojoj su se potrošile baterije ne očitava merenja.

Pogodno za analizu samo kompletnih opservacija.

Nedostaju slučajno (MAR)

• Mehanizam kojim nedostaju podaci povezan je sa grupama koje su prisutne među podacima (opservacijama).
• Unutar grupa podaci su MCAR.

Beleška

Vaga koja češće neočitava merenja kad je stavljena na mekanu površinu u odnosu na čvrstu površinu.

Pogodno za analizu regresionom/stohastičnom imputacijom ako je model tačno specificiran.

Nedostaju neslučajno (NMAR)

• Nepoznat mehanizam kojim nedostaju podaci sistematično utiče na gubitak opservacija.

Beleška

Vaga čiji mehanizam se troši vremenom sve češće neočitava merenja teških predmeta.

Rešenje je obično prikupljanje podataka o mehanizmu direktno ili analize senzitivnosti za različite kontekste.

Pristrasnost ad-hoc metoda imputacije

	Nepristasno
Metod	Aritmetička sredina	Regresija	Korelacija	Std. greška
*Samo ako je model tačno specificiran.
Kompletno izbacivanje	MCAR	MCAR	MCAR	Prevelika
Analiza parova	MCAR	MCAR	MCAR	Komplikovana
Aritmetička sredina	MCAR	-	-	Premala
Regresija	MAR	MAR*	-	Premala
Stohastična imputacija	MAR	MAR	MAR	Premala